Slovenský hematolologický portál - Mana?ment a liečba pacientov s CML

Mana?ment a liečba pacientov s CML
odporúčanie hlavného odborníka pre hematológiu

Článok 1
Definícia ochorenia:
CML je klonálne myeloproliferatívne ochorenie vznikajúce malígnou transformáciou hemopoetickej kmeňovej bunky spojené s výskytom Philadelphia chromozómu t(9,22) a/alebo s bcr/abl fúznym génom (95%).
Ph+ CML má tri fázy - chronická fáza (CP), akcelerovaná fáza (AP) a blastová kríza/zvrat (BC).

WHO kritériá(tieto kritériá sa pou?ívajú v be?nej lekárskej praxi):
akcelerovaná fáza
prítomnosť blastov v periférnej krvi alebo v KD 10-19%
bazofily v perif. krvi ≥ 20%
bleukocytóza nereagujúca na terapiu
progredujúca splenomegalia
perzistujúca trombocytopénia 1000x 109/l nereagujúce na terapiu
cytogenetický dôkaz klonálnej evolúcie (nové genetické abnormality neprítomné v čase diagnózy)
blastický zvrat
prítomnosť blastov v periférnej krvi alebo v KD ≥ 20%
extramedulárna blastická proliferácia

Článok 2
Definícia odpovede Ph+ CML na liečbu
Kompletná hematologická odpoveď (CHR) je definovaná:
Trombocyty Leukocyty Diferenciálny rozpočet PK bez prítomnosti nezrelých granulocytov a menej ako 5% bazofilov
Nehmatná slezina
Cytogenetická odpoveď (CgR) je definovaná:
kompletná - Ph+ 0% ( CCgR)
parciálna - Ph+ 1-35% (PCgR)
minor - Ph+ 36-65%
minimálna - Ph+ 66-95%
?iadna - Ph+ > 95%
Molekulová odpoveď (MolR) je definovaná:
kompletná - počet bcr-abl transkriptov nedetekovateľný a nekvantifikovateľný molekulovými metódami (RQ-PCR)
major (veľká) - 0,1%, čo je pribli?ne 3log redukcia bcr-abl transkriptu oproti vstupnej hodnote ( 100%)
Dôle?itosť monitoringu MRD narastá, preto?e frekvencia navodenia CCgR je u pacientov liečených imatinibom (IM) veľmi vysoká. Molekulové monitorovanie liečby CML by malo byť ?tandardom pri sledovaní odpovede na liečbu (ka?dé 3 mesiace).

Článok 3
Liečba Ph+ CML
Elokovaná na vymedzené ?pecializované pracoviská pre liečbu CML .
Iniciálna liečba
Ph+ CML v CF
Imatinib - iniciálna dávka 400 mg denne bez vekových obmedzení
Ph+ CML v AP/BC
( skorá v čase dg.) - Odporúča sa začať Imatinibom - denná dávka 600 mg (mo?no zvý?iť na 800 mg), následne uva?ovať o alloTKB
Postup pri zlyhaní liečby Imatinibom Prvou voľbou je alloTKB alebo eskalácia dávky na 600-800 mg Imatinibu denne (ak pacient toleroval dávku 400 mg IM denne a pokiaľ rezistencia nie je asociovaná s bcr-abl mutáciami vysoko necitlivými na IM)
Postup pri dosiahnutí suboptimálnej odpovede
Prvou voľbou je zvý?enie liečebnej dávky IM na 600-800 mg denne (ak pacient toleroval 400 mg dávku). AlloTKB sa odporúča pacientom s nízkym alebo stredným rizikom podľa EBMT rizikového skóre a s vysokým relatívnym rizikom CML ( Sokal, Hasford) alebo u pacientov s inými varovnými príznakmi. Mô?e sa uva?ovať o experimentálnej liečbe, ak je dostupná.
Varovné príznaky
?tandardnou liečbou je stále IM 400 mg denne, dôle?ité je pozorné a citlivé monitorovanie týchto pacientov, keď?e sa mô?u stať vhodnými kandidátmi na zvý?enie dávky IM, alebo pre uskutočnenie alloTKB.
Postup pri intolerancii IM
Ak pacient liečbu netoleruje a vyskytuje sa toxicita WHO 3-4 vyu?ívajú sa mo?nosti:
- rIFNalfa + LDAraC
- alloTKB
Liečba HU, IFNalfa, komb. IFNalfa +AraC
Hydroxyurea - cytoredukcia iniciálne alebo v kombinácii (Glivec, rINF alfa)
IFNalfa - v kombinácii s Glivecom 400 mg ( peg rIFNalfa v dávke 50- 150 ug/tý?deň, rINF alfa 4-5 MIU/m2, s.c.)
LD-AraC - v kombinácii s Glivecom 400 mg ( AraC 20mg/m2 d.14-28, s.c.)

Článok 4
Odpovede na liečbu imatinibom
(Definícia pojmov zlyhanie liečby, suboptimálna odpoveď a varovné príznaky)
Zlyhanie liečby:
Pokračovanie v liečbe imatinibom v doteraj?ej dávke nie je ďalej pre pacienta vhodné. Pacienti zvyčajne profitujú z iných liečebných re?imov, ak sú k dispozícii.
Zlyhanie liečby je definované ako:
v 3. mesiaci - nedosiahnutie hematologickej odpovede (stabilizácia alebo progresia)
v 6.mesiaci - nedosiahnutie kompletnej hematolog. odpovede alebo nedosiahnutie cytogenetickej odpovede (Ph+ > 95% )
v 12. mesiaci - nedosiahnutie parciálnej CgR (Ph+ ≥ 35%)
v 18 mesiaci - nedosiahnutie kompletnej CgR
Kedykoľvek - strata kompl. hemat. odpovede alebo strata kompletnej CgR alebo prítomnosť bcr/abl mutácií ( pre IM vysoko rezistentných )
Subobtimálna odpoveď
Pacient mô?e stále čiastočne profitovať z pokračovania v doteraj?ej liečbe, ale dlhodobé výsledky liečby nie sú priaznivé, preto je potrebné zva?ovať iný terapeutický postup.
Subptimálna odpoveď je definovaná:
v 3. mesiaci - nedosiahnutie kompletnej odpovede CHR
v 6. mesiaci - nedosiahnutie parciálnej CgR ( Ph+ ≥ 35%)
v 12. mesiaci - nedosiahnutie kompletnej CgR
v 18 mesiaci - nedosiahnutie veľkej MolR
Kedykoľvek- výskyt prídatných chromozomálnych abnormalít (klonová evolúcia) vo Ph+ bunkách alebo strata veľkej MolR (potvrdenie 2 nasledujúcimi vy?etreniami) alebo výskyt bcr/abl mutácií (menej necitlivých na IM)
Varovné príznaky
- v čase diagnózy vysoké riziko(Sokal, Hasford)
- del 9q+
- prídatné chromozomálne abnormality v Ph+ bunkách
- v 12. mesiaci nedosiahnutie veľkej MolR
- kedykoľvek vzostup hladiny transkriptov a objavenie sa chromozómových abnormalít vo Ph- bunkách
?tandardná dávka IM nemusí byť najlep?ou voľbou. U týchto pacientov sa doporučuje starostlivé monitorovanie a časom sa mô?u stať vhodnými kandidátmi na inú liečbu. Dôle?ité je pravidelné monitorovanie efektu liečby vo vybraných centrách.

Článok 5
Monitorovanie odpovede pacienta na liečbu:
V čase diagnózy je potrebné stanoviť:
- rizikové skóre ( Sokal, Hasford)
- kompletné cytogenetické vy?., FISH, molek.-genet. vy?. so zistením prídatných chromozómových abnormalít v Ph+ bunkách (del 9q+)
Po stanovení diagnózy je potrebné:
- pravidelné monitorovanie (perif. krv a kostná dreň morfologicky a cytogeneticky) v 3., 6., 12., a 18. mesiaci
- odpoveď na liečbu hematologická, cytogenetická a molekulová ( v 3- mesačných intervaloch).
v 3. mesiac
i- pacient má suboptimálnu odpoveď, ak nedosiahne CHR
- pacient zlyhal na liečbe, keď nedosiahne ?iadnu hematologickú odpoveď ( stabilizácia alebo progresia)
v 6. mesiaci
- suboptimálna odpoveď pacienta, keď nedosiahol PCgR
- zlyhanie liečby keď nedosiahol CHR alebo nedosiahol ?iadnu cytogenetickú odpoveď.
v 12. mesiaci
- suboptimálna odpoveď, keď nedosiahol CCgR
- zlyhanie liečby, keď nedosiahol PCgR. (varovné príznaky - nedosiahol MMolR)
v 18. mesiaci
- suboptimálna odpoveď, keď nedosiahol MMolR
- zlyhanie liečby, ak nedosiahol CCgR.
Hematologická odpoveď - HR by mala byť vyhodnocovaná ka?dé 2 - 4 tý?dne (podľa ?tandartných postupov daného centra pre liečbu) do dosiahnutia kompletnej odpovede, potom ka?dé 3 mesiace.
Cytogenetická odpoveď - CgR - najmenej ka?dé 3 mesiace do dosiahnutia CCgR, potom ka?dých 6 - 12 mesiacov (podľa ?tandartných postupov daného centra pre liečbu). CgR by mala byť monitorovaná konvenčným cytogenetickým testovaním, FISH len pred liečbou (identifikácia Ph- bcr-abl +CML, del 9q+, Ph amplifikácie), v na?ich podmienkach spolu s konvenčnou cytogenetikou do dosiahnutia CCgR.
Molekulová odpoveď - MolR - má byť testovaná v pravidelných 3- mesačných intervaloch (výhodnej?ie z periférnej krvi).

Článok 6
Význam rezistencie a mutácií
Rezistencia mô?e byť zapríčinená - mutáciami v abl kinázovej doméne, amplifikáciou bcr-abl, overexpresiou, klonálnou evolúciou. Bcr-abl mutácie sa vyskytujú oveľa častej?ie v AP alebo BC, zriedkavej?ie v CP.
Rôzne mutácie majú rôzny typ citlivosti (biochemickej a bunkovej) k IM. Niektoré mutácie sú funkčne nemé, niektoré ako napr. T315I sú úplne rezistentné. Dôle?ité je vedieť, ?e niektoré typy mutácií sa dajú zvládnuť zvý?ením dávky IM.Preto v?dy pri terapeutickom postupe treba zohľadniť okrem mutácie kinázovej domény aj klinický stav pacienta.

Článok 7
Kedy stanovovať mutácie?
Analýza by sa mala uskutočniť okam?ite pri zlyhaní liečby, pri zistení suboptimálnej odpovede alebo pri potvrdení vzostupu hladiny v bcr-abl transkripte.
V súčastnosti analýza bcr-abl mutácií na Slovensku nie je dostupná.

Článok 8
Experimentálna liečba - informácia
Nové inhibítory tyrozínkinázy (nilotinib, dasatinib) - zatiaľ sú pou?ívané len v klinických ?túdiách, očakáva sa ich zaradenie do 2.línie u pacientov neodpovedajúcich optimálne ani po zvý?ení dávky IM (okrem rezistentných mutácií - T315I).

Mana?ment liečby CML bol vypracovaný na základe odporučenia expertov ELN 2006 (European Leukaemia Net) a spracovaný pracovnou skupinou pre CML na Slovensku.

Krajskí odborníci pre hematológiu schválili toto odporúčanie na zasadaní s hlavným odborníkom pre hematológiu dňa 7.11.2006 v Martine (Vestník MZ SR, čiastka 3-4, 1997, Smernica o odbornom usmerňovaní zdravotníckej starostlivosti, §4, ods. c., f.).

Prof. MUDr. Peter Kubisz, DrSc.,
hlavný odborník MZ SR pre hematológiu